Qu'est-ce que la mucoviscidose et quels sont ses symptômes ? Causes, diagnostic

La mucoviscidose est une maladie héréditaire qui touche plusieurs organes du corps humain. Elle est reconnaissable à la naissance, mais certaines formes peuvent n'être diagnostiquées qu'à l'âge adulte.

On pense que la partie la plus grave de la mucoviscidose est l'atteinte des poumons et du foie, ce qui est en fin de compte la cause de la réduction de la durée de vie des patients atteints de mucoviscidose.

Le traitement est complexe et s'attaque aux symptômes de tous les systèmes organiques. L'échec du traitement conservateur est suivi d'une transplantation d'organe, souvent nécessaire à un jeune âge.

La mucoviscidose est une maladie connue depuis le Moyen Âge. Son principal symptôme est la production de mucus, ce qui lui a valu son ancien nom de mucoviscidose.

La première description médicale de la maladie a été faite en 1936 par le Dr Fanconi, un pédiatre travaillant en Suisse. Au fil du temps, il a été rejoint par d'autres médecins et scientifiques qui ont ajouté d'importantes découvertes au diagnostic.

L'une des découvertes les plus importantes concernant cette maladie a été la localisation du gène dont la mutation est à l'origine de la mucoviscidose et de ses symptômes.

Cette découverte a été faite par les biologistes moléculaires Robert Williamson et L. C. Tsui, qui ont localisé le gène en 1985 et ont réussi à l'isoler ainsi que son produit en 1989.

Le gène de la mucoviscidose est situé sur le chromosome 7 et son produit est le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR).

Il s'agit d'un canal de chlorure présent dans les membranes de toutes les cellules du corps humain. Il fait passer les ions chlorure vers l'extérieur ou vers l'intérieur de la cellule. Les mutations de ce gène entraînent un dysfonctionnement du canal de chlorure.

Un enfant sur 2 500 naîtra avec une mutation du gène CFTR. Il s'agit de la maladie héréditaire la plus fréquente dans la race caucasienne. Dans le passé, la maladie était considérée comme fatale car les enfants n'atteignaient souvent pas la puberté.

Avec les traitements modernes d'aujourd'hui, la mucoviscidose est considérée comme une maladie qui "raccourcit la vie".

Une personne atteinte de mucoviscidose peut vivre jusqu'à 45 ans.

Cependant, le portage de la mutation CFTR est beaucoup plus fréquent dans la population : environ une personne sur 25 est porteuse de la mutation du canal chlorure.

Paradoxalement, au Moyen Âge, ces personnes bénéficiaient d'une "immunité" contre le choléra mortel (l'agent causal de Vibrio cholerae).

Le choléra provoquait une diarrhée massive accompagnée d'une fuite massive de sels et d'eau hors du corps. Les personnes mouraient principalement de déshydratation et de perturbation de l'environnement interne.

Cependant, la toxine du choléra ne pouvait pas se lier au canal CFTR muté, de sorte que les personnes présentant cette mutation ne développaient pas de diarrhée avec fuite de chlorure et d'eau.

La principale cause de la mucoviscidose est une mutation du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), situé sur le bras long du chromosome 7.

En pratique, cela signifie que les deux parents sont porteurs de la mutation, appelés hétérozygotes asymptomatiques (Aa).

Si leur enfant hérite de l'allèle récessif (a) de chacun des parents, il développera la maladie (aa). Si les deux parents sont porteurs du gène muté, le risque d'avoir un enfant malade est de 25 %.

La maladie se transmet toujours horizontalement, c'est-à-dire de parent à descendant, en deux générations. Les deux sexes peuvent être touchés de manière égale. Dans les mariages consanguins, le risque de mutation augmente.

Il existe actuellement environ 1500 mutations connues qui peuvent endommager le gène de la mucoviscidose et désactiver le canal chlorure.

Le dysfonctionnement du gène est défini comme une absence totale de fonctionnement du gène, une incapacité à s'intégrer au bon endroit dans la membrane cellulaire ou une production insuffisante du gène dans l'organisme.

Outre le déplacement des ions chlorure à l'intérieur et à l'extérieur de la cellule, le canal chlorure a de nombreuses autres fonctions.

Il régule d'autres canaux membranaires pour le mouvement d'autres ions, acidifie les organites cellulaires (en particulier l'appareil de Golgi, qui participe activement au transport de produits importants), régule le transport de protéines dans et hors de la cellule et est responsable de la capacité antibactérienne et bactéricide des cellules en formant des oxydes d'azote.

Le dysfonctionnement du canal chlorure entraîne des niveaux élevés d'ions chlorure (Cl) et sodium (Na) dans la sueur. La sueur des enfants atteints de mucoviscidose est donc salée (NaCl).

L'absorption de sodium est accrue dans d'autres systèmes organiques importants tels que le système respiratoire, le système gastro-intestinal (en particulier le pancréas, la vésicule biliaire, le foie, l'intestin) et le système reproducteur.

Comme le sodium est également absorbé dans les cellules à un rythme accru par l'eau, toutes les sécrétions produites par les organes sont déshydratées.

La déshydratation des sécrétions se traduit par un mucus épais et visqueux dans les voies respiratoires, une altération de la sécrétion des enzymes pancréatiques, un épaississement de la bile, un mucus épais dans les intestins, dans les voies génitales et une diminution de la production de spermatozoïdes.

Une acidification insuffisante (diminution du pH) de l'appareil de Golgi entraîne une diminution de la production d'importants composés chimiques soufrés qui ont pour fonction de "fluidifier" le mucus.

Une deuxième fonction importante de l'appareil de Golgi est l'activité des sialotransférases, dont la perturbation entraîne la production d'asialogylcosides, qui forment ensuite un récepteur pour les bactéries appartenant principalement au groupe des espèces Pseudomonas.

Il s'agit de souches bactériennes résistantes à un grand nombre d'antibiotiques, dont le traitement est difficile et long. La colonisation chronique par cet agent pathogène est typique des patients atteints de mucoviscidose.

La mucoviscidose est une maladie qui touche de nombreux organes. Le dysfonctionnement des canaux chlorure affecte tous les organes et entraîne leur disparition progressive.

Symptômes au niveau du système respiratoire

Le mucus épaissi présent dans les voies respiratoires obstrue en particulier les petites parties de l'arbre bronchique. Le mouvement des minuscules cils est également empêché. Les cils sont de fines projections de la membrane muqueuse qui dégagent les voies respiratoires par leur mouvement ondulatoire.

En outre, l'air expiré contient de faibles niveaux d'azote, qui a une fonction antimicrobienne.

Ces processus pathologiques entraînent les symptômes suivants :

• inflammation chronique des voies respiratoires à médiation immunitaire
• bronchectasie (dilatation des bronchioles avec inflammation)
• formation de kystes avec un bord de tissu fibreux (rigide et inflexible)
• inflammation chronique des sinus paranasaux - pansinusite
• polypes nasaux
• infections répétées par des bactéries résistantes des genres Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae et Burkholderia Cepacia, entraînant le syndrome de Cepacia (inflammation des poumons avec formation d'abcès et développement d'une septicémie et d'une défaillance des organes)
• mycoses fréquentes - infections des voies respiratoires par des champignons
• insuffisance respiratoire (défaillance des poumons) entraînant une mort prématurée
• raideur des doigts - causée par l'ouverture des connexions vasculaires lors d'une hypoxie prolongée (apport insuffisant d'oxygène aux tissus).

Symptômes liés au système digestif

Un mucus épaissi est présent dans les intestins. Il entrave le mouvement des villosités intestinales et gêne le passage de l'intestin. Une occlusion intestinale se produit.

Ce symptôme peut être présent chez un bébé déjà in utero. Le méconium (semblable aux selles du fœtus) s'accumule dans les intestins et le bébé est incapable d'expulser ses premières selles après la naissance. Une obstruction intestinale appelée iléus méconial se développe.

À l'âge adulte, on parle de syndrome d'occlusion intestinale distale (SOID), causé soit par un apport insuffisant de liquide, soit par l'ingestion d'aliments collants tels que le maïs cuit.

Le pancréas est une glande qui sécrète des sucs pancréatiques liquides contenant des enzymes digestives. Lorsque ces sucs deviennent épais et s'écoulent, les canaux de la glande se bouchent.

Cependant, le pancréas ne cesse pas de produire ces sucs. Les sucs s'accumulent à l'intérieur de l'organe et forment des kystes. Les kystes sont enveloppés d'un tissu fibrotique dur.

La pression des sécrétions accumulées et les nombreux kystes dégradent le tissu pancréatique, qui perd progressivement sa fonction de production d'enzymes.

Les kystes remplis de suc éclatent lorsqu'ils sont trop remplis et les enzymes digestives se déversent dans les organes environnants, digérant, détruisant et "grignotant" les organes abdominaux environnants.

Cette affection s'accompagne d'une douleur intense dans la partie supérieure de l'abdomen, autour de l'ombilic et sous la cage thoracique gauche : c'est la pancréatite.

La pancréatite récidive épisodiquement. Le tissu enflammé guérit et forme une cicatrice fibreuse. Une fibrose kystique du pancréas se développe. Ce symptôme typique peut être le premier et le seul signe de la fibrose kystique.

L'inflammation répétée du pancréas et la formation d'une cicatrice fibreuse endommagent également les îlots de Langerhans, qui produisent l'insuline. La diminution de la sécrétion d'insuline dans le sang entraîne l'apparition d'un diabète sucré.

Les voies biliaires contiennent de la bile épaissie, difficile à excréter. La bile stagne et des calculs biliaires se forment. L'inflammation chronique entraîne la nécrose (mort) des cellules et la formation d'un tissu fibreux, ce qui conduit à une cirrhose du foie.

La diminution des défenses de la muqueuse du tube digestif entraîne la prolifération de bactéries, en particulier de clostridies, qui provoquent des diarrhées, accompagnées de troubles pancréatiques et d'une forte teneur en matières grasses dans les selles.

Résumé des symptômes du tube digestif :

• obstruction intestinale
• pancréatite récurrente
• diabète
• formation de calculs biliaires et inflammation de la vésicule biliaire
• cirrhose du foie
• diarrhée clostridienne
• prolapsus du rectum

Malnutrition chez les patients atteints de mucoviscidose

Les patients atteints de mucoviscidose, qui provoque des difficultés respiratoires, une toux chronique et des infections récurrentes, ont des besoins nutritionnels accrus.

Un mauvais passage intestinal, une mauvaise absorption des nutriments en raison du mucus épais qui recouvre la muqueuse intestinale, un pancréas dysfonctionnel et une réduction des enzymes digestives, des calculs biliaires et une mauvaise sécrétion de la bile dans l'intestin entraînent une mauvaise digestion et une mauvaise absorption des nutriments importants, en particulier des graisses.

En outre, la déglutition de mucosités expectorées, les douleurs abdominales et la présence d'une inflammation chronique dans l'organisme réduisent l'appétit. Les patients atteints de FK souffrent donc de malnutrition et de sous-alimentation. Ils peuvent souffrir de graves carences en vitamines, en particulier celles qui sont liposolubles, c'est-à-dire les vitamines A, D, E et K.

Symptômes au niveau de l'appareil reproducteur

La maturation sexuelle et le début de la puberté sont retardés chez les enfants atteints de FK. Cela est dû à l'inflammation chronique et à la malnutrition. Cela est principalement dû à un manque de graisses, qui sont essentielles à la maturation sexuelle et à la production d'hormones sexuelles.

La majorité des hommes (98 %) atteints de mucoviscidose sont stériles, en raison du rétrécissement ou de l'adhérence des parois des deux trompes de Fallope.

Les trompes de Fallope transportent les spermatozoïdes des testicules vers l'urètre, où ils sont expulsés lors de l'éjaculation. Les spermatozoïdes ne peuvent pas passer des testicules à l'éjaculat. La fonction sexuelle est cependant totalement préservée.

L'infertilité féminine est moins fréquente. 80 % des femmes peuvent concevoir et même mettre au monde un nouveau-né en bonne santé. La conception est cependant plus difficile en raison de la présence d'une glaire épaisse sur le col de l'utérus, qui rend difficile le passage des spermatozoïdes vers l'ovule.

La grossesse elle-même comporte également des risques, en aggravant l'évolution de la maladie et en augmentant les besoins en oxygène et en nutriments. Il est donc nécessaire de planifier la grossesse à l'avance, de tenir compte de l'état de santé de la patiente et de suivre attentivement l'ensemble de la grossesse.

En cas de problème de grossesse, il est possible de recourir à la fécondation in vitro dans les centres de procréation assistée.

Glandes sudoripares et mucoviscidose

Les personnes atteintes de mucoviscidose transpirent comme les personnes saines et sécrètent la même quantité de sueur.

Toutefois, en raison d'un trouble de l'absorption des sels, le NaCl n'est pas réabsorbé dans le canal sudoripare, de sorte que ces sels sont ensuite excrétés à la surface de la peau à un rythme plus élevé.

Cette caractéristique de "peau salée" a été considérée dans le passé comme un symptôme de la fibrose kystique. En fait, 1 à 2 % des patients ont une fonction normale du canal sudoripare.

Outre les symptômes typiques de la maladie, un certain nombre de tests permettent de confirmer le diagnostic de la mucoviscidose.

Une avancée majeure dans le diagnostic a été l'introduction du dépistage néonatal chez le bébé entier pour confirmer la mucoviscidose.

Il s'agit d'analyser la trypsine immunoréactive à partir d'une goutte de sang sèche prélevée sur le talon du nouveau-né. En cas de FK, ce paramètre est élevé dans le sang. En cas de résultat positif, l'enfant est soumis à un test génétique supplémentaire pour confirmer la mutation génétique du gène de la FK.

Un autre test de laboratoire est l'iontophorèse à la pilocarpine, qui permet de déterminer la teneur en chlorure de la sueur. Le taux normal de Cl est de 40 mmol/l. Une concentration supérieure à 60 mmol/l confirme un trouble du canal chlorure.

Le test est considéré comme concluant si au moins trois échantillons sont positifs. Le test est effectué dans des centres spécialisés.

Les analyses sanguines hématologiques et les tests des facteurs d'hémocoagulation indiquent un trouble de la coagulation en cas d'atteinte hépatique sévère.

L'analyse de la perte de graisse, qui est excrétée dans les fèces, montrera le degré d'altération de la fonction pancréatique.

La fonction pulmonaire est examinée en détail, notamment par le biais d'une radiographie du thorax, qui révèle des modifications du parenchyme pulmonaire.

Un autre examen fonctionnel des poumons est la spirométrie. Le patient expire dans un tube. Sur la base des mesures du débit d'air, le médecin évalue la capacité fonctionnelle des poumons et donc l'étendue des dommages causés au tissu pulmonaire.

L'examen microbiologique des expectorations, des écouvillons nasaux ou des amygdales peut révéler la présence d'agents pathogènes tels que Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae ou Burkholderia cepacia, qui sont des bactéries typiques du système respiratoire des patients atteints de fibrose kystique.

La recherche de ces agents pathogènes nécessite une longue mise en culture (culture de bactéries à partir d'un écouvillon) et un long traitement.

Outre la radiographie des poumons et de l'abdomen, on utilise également l'échographie (USG) du foie, de la vésicule biliaire ou du pancréas, ainsi que la tomodensitométrie à haute fréquence (HRCT) pour contrôler l'étendue des bronchectasies et de l'emphysème pulmonaire.

En cas d'antécédents familiaux de mucoviscidose, un conseil génétique peut être effectué avant une grossesse planifiée. Aujourd'hui, le diagnostic prénatal, c'est-à-dire le test génétique de l'enfant avant sa naissance, est également possible.

Les premières manifestations de la fibrose kystique apparaissent le plus souvent pendant l'enfance.

Toutefois, au cours des dernières décennies, 30 % des patients atteints de FK ont été diagnostiqués à l'âge adulte.

Il s'agit de formes plus légères de FK qui ne présentent des symptômes que pour un seul système organique, par exemple l'infertilité. Lorsque l'infertilité est examinée à l'âge adulte, une fonction réduite du canal chlorure peut être constatée en raison d'une mutation génétique de la fibrose kystique.

La présence de la mucoviscidose dans la petite enfance est indiquée par des symptômes typiques tels que l'obstruction intestinale (iléus méconial) chez le nouveau-né immédiatement après la naissance. Un deuxième symptôme suspect chez le nouveau-né est la durée prolongée de la jaunisse néonatale.

Les enfants d'âge préscolaire souffrent souvent de polypes nasaux précoces (excroissances de la muqueuse nasale) et d'infections récurrentes des sinus.

Chez les enfants plus âgés, des symptômes plus graves sont déjà présents, tels qu'une altération de la fonction hépatique, un raidissement et une fibrose du foie, une toux avec des glaires sanguinolentes ou une altération de la maturation sexuelle (retard de la puberté).

Tout au long de leur vie, les patients souffrent d'une inflammation récurrente des voies respiratoires, à la fois des voies respiratoires supérieures et des poumons.

La toux est un autre symptôme de la fibrose kystique : il s'agit d'un étouffement avec expectoration de mucus purulent contenant des bactéries typiques de la fibrose kystique, à savoir Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia et Haemophilus influenzae.

En cas de concentration insuffisante et prolongée d'oxygène dans le sang, les vaisseaux sanguins de l'extrémité des doigts commencent à s'ouvrir et à s'élargir de manière compensatoire. Ce symptôme est appelé "doigts boudinés".

Avec le temps, toutes les fonctions des organes touchés se détériorent : inflammation répétée du pancréas, diabète, colique biliaire avec calculs biliaires, troubles hépatiques, selles grasses et volumineuses, carence en vitamines avec malnutrition.

Les patients en âge de procréer souffrent d'infertilité, en particulier les hommes. Les femmes peuvent concevoir un enfant, mais la grossesse est compliquée pour la mère et le fœtus.

La survie des patients atteints de FK a considérablement augmenté grâce à la disponibilité des traitements modernes. Autrefois, ils vivaient au maximum 10 à 15 ans. Aujourd'hui, les patients vivent jusqu'à 45 ans ou plus.

La cause du décès est le plus souvent une insuffisance respiratoire, une infection des voies respiratoires avec septicémie ou une hémorragie due à des varices œsophagiennes dans le cas d'une cirrhose du foie.