Qu'est-ce que la maladie de Pompe, quels sont ses symptômes, ses causes et son diagnostic ?

La maladie de Pompe est une maladie qui affecte les muscles de l'ensemble du corps. Elle est due à une enzyme manquante qui a perdu son activité à la suite d'une mutation génétique.

Par conséquent, de grandes quantités de glycogène s'accumulent dans les cellules, provoquant des dommages et une perte progressive de la masse musculaire.

La maladie devient mortelle si les muscles respiratoires et le cœur sont touchés.

Dans la littérature, cette maladie peut être désignée par de nombreux autres noms synonymes : déficit en maltase acide (AMD), glycogénose de type II (GSD), glycogénose de type II ou déficit en alpha-glucosidase acide.

Une avancée dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Pompe a eu lieu au début du 21e siècle avec l'introduction du test de dépistage de la goutte de sang sec et de la thérapie de remplacement enzymatique.

La maladie se manifeste par une faiblesse musculaire qui, si elle n'est pas traitée, progresse et réduit l'espérance de vie du patient.

La maladie a été décrite pour la première fois en 1932 par le Néerlandais Johannes C. Pompe. Il a examiné au microscope les muscles de nourrissons décédés d'une maladie inconnue dans les sept mois suivant leur naissance. La caractéristique commune de leur maladie était une hypertrophie du cœur.

Il a remarqué que de minuscules nodules de polysaccharide glycogène se trouvaient dans les muscles de ces bébés.

Ce n'est que plusieurs années plus tard que l'on a découvert la cause du dépôt de glycogène dans les muscles, à savoir une déficience d'une certaine enzyme.

En plus d'être pathologiste, Pompe était aussi un combattant et un opposant au fascisme. Pendant la Seconde Guerre mondiale, il a été exécuté en guise d'avertissement aux autres opposants au régime. À l'époque, il n'avait que 44 ans.

C'est en son honneur que la maladie a été baptisée maladie de Pompe.

L'incidence mondiale de la maladie est inhabituelle : environ 1 personne sur 40 000 en souffrirait, mais la répartition géographique de la maladie n'est pas uniforme et il existe des différences ethniques.

Dans la population afro-américaine, la prévalence est légèrement plus élevée, soit environ 1 sur 14 000.

En réalité, les chiffres pourraient bien être plus élevés, car de nombreuses personnes sont atteintes de la maladie mais n'ont pas encore été correctement diagnostiquées ou n'en ont pas conscience.

En 2004, un registre mondial de la maladie de Pompe a été créé, avec plus de 1 200 patients de 29 pays enregistrés.

La maladie de Pompe est une maladie génétique causée par une mutation du gène d'une enzyme appelée alpha-glucosidase ou synonyme maltase acide. Cette enzyme interfère avec le métabolisme des hydrates de carbone.

Le glycogène est un polysaccharide qui sert de réserve d'énergie dans le foie et les muscles. Sa forme microscopique est ramifiée. On peut l'assimiler à un goupillon.

Ces fibres ramifiées sont composées de molécules de glucose, qui constituent la principale source d'énergie de l'organisme. Lorsque l'organisme a besoin de se réapprovisionner rapidement en énergie, il "pioche" dans le glycogène.

Pour décomposer le glycogène en glucose, l'organisme a créé l'enzyme alpha-glucosidase (GAA).

Si cette enzyme a une activité réduite ou est même complètement absente, le glycogène ne peut pas être utilisé. Le glycogène inutilisé s'accumule dans le foie, le cœur et les muscles squelettiques, ce qui provoque une maladie musculaire - la myopathie - qui est la principale caractéristique de la maladie de Pompe.

Le glycogène que les cellules ne peuvent pas utiliser est stocké dans des organites spécifiques appelés lysosomes. L'accumulation de glycogène déclenche un processus cellulaire appelé autophagie, au cours duquel la cellule se "mange" elle-même.

L'accumulation de lysosomes dans une cellule musculaire l'endommage aussi mécaniquement en perturbant l'appareil contractile des fibres musculaires.

Les muscles respiratoires sont les plus touchés, mais nous ne savons pas encore pourquoi.

Outre la fonte musculaire, cette maladie entraîne également des lésions nerveuses.

Le glycogène s'accumule dans les cellules de Schwann, qui forment la gaine protectrice du nerf, et dans les plexus nerveux myentériques, responsables de l'innervation parasympathique du tube digestif, qui assure l'expulsion du contenu intestinal et la sécrétion d'enzymes, d'acides et d'hormones.

Dans le SNC, le glycogène s'accumule dans la moelle épinière, le tronc cérébral et les cellules gliales, mais l'excès de glycogène accumulé dans les nerfs périphériques et le SNC ne provoque pas de symptômes cliniques.

La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif, ce qui signifie que les parents ne doivent pas nécessairement être malades. Ils peuvent simplement être porteurs de la mutation génétique et la maladie se manifestera dans leur descendance.

Chaque individu possède un patrimoine génétique de 46 chromosomes, dont la moitié est héritée de la mère et l'autre moitié du père.

Si les deux parents sont porteurs de la mutation (apparemment en bonne santé), leur enfant a 25 % de risque de développer cliniquement la maladie de Pompe, 50 % de risque de n'être que porteur du caractère récessif et 25 % de chance d'être en parfaite santé.

Les symptômes de la maladie de Pompe varient d'une évolution très sévère, rapidement progressive et fatale chez les nouveau-nés et les nourrissons, à des manifestations tardives à l'âge adulte avec une progression lente.

Il existe trois formes de la maladie de Pompe, qui sont divisées en fonction de l'âge d'apparition des symptômes : la forme infantile, la forme juvénile et la forme adulte.

Le fait que la maladie se manifeste immédiatement après la naissance ou seulement à l'âge adulte dépend de l'activité de l'enzyme GAA.

Chez les nouveau-nés présentant des symptômes de la maladie de Pompe, l'activité est quasiment nulle. Dans la forme juvénile, l'activité de l'enzyme GAA varie entre 1 % et 10 %. Les patients atteints de la forme adulte ont une activité enzymatique préservée de 5 à 30 %.

Les patients atteints de la forme adulte de la maladie de Pompe sont majoritaires, environ 70 %.

Forme infantile

Il s'agit de la forme de la maladie qui présente le tableau clinique le plus grave et qui évolue le plus rapidement. L'enfant présente des symptômes dès la naissance.

L'enfant ressemble à une poupée de chiffon, avec une hypotonie et une faiblesse musculaires. Il présente une hypertrophie cardiaque (cardiomégalie) qui provoque de graves arythmies et une insuffisance cardiaque.

Chez l'enfant, on peut observer une hypertrophie du foie (hépatomégalie).

Les nourrissons meurent vers l'âge d'un an d'une insuffisance respiratoire et cardiaque.

Forme juvénile

Cette forme de la maladie se manifeste entre l'âge de 1 et 18 ans. Les premiers symptômes peuvent être un retard dans le développement de la motricité globale du tout-petit, par exemple une initiation tardive à la marche.

Plus tard, l'enfant est maladroit, déteste l'effort physique et ne veut pas jouer, courir ou faire de l'exercice autant que ses camarades.

Plus tard, on constate une hypotrophie des muscles squelettiques, en particulier des membres supérieurs et du tronc, ainsi qu'une atteinte des muscles respiratoires.

Les muscles respiratoires sont également touchés, ce qui entraîne une insuffisance respiratoire, qui peut être un signe précoce de la maladie chez certains patients. L'enfant ou l'adolescent halète déjà fortement lors d'une activité physique légère, lorsqu'il parle ou même lorsqu'il mange.

L'évolution est assez progressive : les enfants qui tombent malades vers l'âge de 1 an meurent d'insuffisance respiratoire à l'âge de 6 ans. Si la maladie se développe plus tard, chez des enfants plus âgés ou à l'adolescence, ils survivent jusqu'au début de l'âge adulte, soit jusqu'à 25 ans environ.

La forme adulte

Les premiers symptômes de la maladie apparaissent au cours de la troisième ou de la quatrième décennie. Au cours de la vie, des symptômes bénins peuvent apparaître, tels qu'une mauvaise tolérance à la marche dans les escaliers et les collines et une incapacité à gérer des périodes de marche plus longues, des courses d'endurance et d'autres activités.

La plupart des personnes présentant ces symptômes ne consultent pas de médecin.

Plus tard, des changements physiques tels que des omoplates saillantes, une scoliose, des membres émaciés en raison de muscles atrophiés, une marche en canard, une colonne vertébrale voûtée, des difficultés à se lever d'une position assise, et bien d'autres encore, sont perceptibles.

La moitié des patients ne consultent un médecin que lorsqu'ils ont des difficultés à respirer, d'abord lors d'activités légères, puis au repos.

Dans cette forme, l'atteinte cardiaque est faible ou inexistante.

Les difficultés les plus courantes des patients atteints de la maladie de Pompe :

• Incapacité à monter les escaliers et les collines.
• faiblesse lorsqu'ils se lèvent d'une chaise
• démarche instable, également appelée démarche de canard ou démarche myopique
• trébuchement en marchant et chutes fréquentes
• faiblesse à lever les bras au-dessus de la tête, incapacité à tenir les mains pour se peigner et se laver les cheveux
• problèmes lors de la course à pied
• douleurs et crampes musculaires
• omoplates saillantes
• scoliose de la colonne vertébrale
• essoufflement rapide pendant l'activité physique et l'exercice
• difficultés à respirer pendant le sommeil, apnée du sommeil
• infections récurrentes des voies respiratoires supérieures
• maux de tête au réveil
• fatigue diurne importante
• faiblesse des muscles masticateurs lors de la mastication, difficulté à avaler les aliments
• langue malhabile
• troubles de l'élocution
• reflux gastro-œsophagien

Le tableau clinique

Dans le diagnostic de la maladie de Pompe, le tableau clinique caractéristique de la maladie est déterminant. Chez les nourrissons, les symptômes sont immédiatement apparents. Une faiblesse musculaire généralisée et un faible tonus musculaire sont les principaux symptômes qui attirent l'attention sur la maladie.

Dans les formes juvéniles et adultes, les symptômes ne sont pas toujours manifestes, mais peuvent apparaître progressivement.

Il est important d'envisager un diagnostic différencié pour d'autres causes de faiblesse musculaire, par exemple diverses formes de dystrophies musculaires, de myosites, de myopathies métaboliques, etc.

Analyse biochimique du sang

Des niveaux extrêmement élevés de créatine kinase (CK) sont observés dans les échantillons de sang. Il s'agit d'une enzyme présente dans le cytoplasme des cellules, en particulier dans les muscles squelettiques, le cœur et le cerveau.

Des taux élevés sont observés dans le sang lorsque les cellules musculaires sont endommagées, lorsque le myocarde est endommagé, par exemple après une crise cardiaque, ou lorsque la barrière hémato-encéphalique est endommagée.

Ses valeurs peuvent également être élevées après un effort musculaire extrême, après des injections intramusculaires, après un traumatisme, en cas de maladie rénale et également dans d'autres maladies musculaires telles que les dystrophies musculaires.

Examen électromyographique

L'électromyographie (EMG) est un examen neurologique auxiliaire qui fournit des informations sur l'activité électrique des muscles. Outre le diagnostic des maladies musculaires, elle est également utilisée dans l'investigation de nombreuses maladies neurologiques.

Lors de cet examen, une aiguille est insérée dans le muscle et utilisée comme électrode. Une faible impulsion électrique est envoyée à la partie du muscle examinée, ce qui irrite la fibre nerveuse adjacente et se manifeste par un tic musculaire.

Le résultat est affiché à l'écran sous forme de courbes.

Dans la maladie de Pompe, plusieurs pathologies non spécifiques de la courbe EMG sont observées. Le résultat doit toujours être corrélé avec d'autres examens.

Biopsie musculaire

La biopsie musculaire, c'est-à-dire le prélèvement chirurgical d'un morceau de muscle et son examen histopathologique au microscope, est essentielle pour le diagnostic de la maladie de Pompe.

Cependant, tous les muscles n'étant pas endommagés de la même manière, un résultat faussement négatif est possible si l'échantillon est prélevé sur un muscle qui n'est pas endommagé par l'accumulation de glycogène.

Preuve de l'activité enzymatique

Un test très spécifique pour prouver le diagnostic de la maladie de Pompe est la mise en évidence d'une activité réduite ou absente de l'enzyme alpha-glucosidase.

Les tissus contenant des lysosomes - organites cellulaires dans lesquels le glycogène s'est accumulé - sont examinés, notamment le sang contenant des lymphocytes, la peau ou les fibres musculaires obtenues par biopsie.

Une méthode relativement moderne consiste à déterminer l'activité de l'enzyme alpha-glucosidase à partir d'une goutte de sang sec. Ce test a été inventé en 2001. Sa simplicité le rend adapté au dépistage, c'est-à-dire à la recherche active de patients atteints de la maladie de Pompe.

En cas de positivité, le diagnostic doit être confirmé par l'examen de l'enzyme GAA à partir de lymphocytes, de fibroblastes, de muscles ou par un test génétique.

Test génétique

Il s'agit d'une analyse de l'ADN qui détecte la présence d'une mutation dans le gène de l'alpha-glucosidase. Actuellement, il existe environ 300 mutations génétiques connues qui peuvent affecter ce gène et provoquer un déficit en GAA.

L'évolution de la maladie de Pompe dépend de plusieurs facteurs :

• la forme de la maladie
• l'activité de l'enzyme GAA
• l'âge d'apparition des premiers symptômes
• un diagnostic correct et un traitement approprié

L'évolution la plus grave est la forme infantile, qui se caractérise par une activité quasi nulle de l'enzyme alpha-glucosidase.

Seuls 20 % des enfants atteints de la maladie de Pompe vivent plus d'un an et meurent d'insuffisance respiratoire ou cardiaque.

Une certaine activité GAA est présente dans les formes juvéniles et adultes, de sorte que l'évolution n'est pas aussi rapide que dans la forme infantile.

Le risque le plus important qui raccourcit la vie des patients atteints de cette maladie est l'atteinte des muscles respiratoires. En moyenne, les patients doivent être mis sous ventilation pulmonaire artificielle entre l'âge de 30 et 50 ans.

Des études observationnelles ont montré qu'il s'écoule en moyenne 15 ans entre les premiers symptômes et la mise en place de la ventilation.

L'évolution de la maladie est donc variable : la plupart des patients se déplacent progressivement en fauteuil roulant et ont besoin de l'assistance d'une autre personne tout au long de la journée.

L'insuffisance respiratoire est la cause la plus fréquente de décès.