Maladie de Fabry : quels sont les symptômes de cette maladie génétique rare ?

La maladie de Fabry appartient à un groupe de maladies très rares, dont l'incidence est inférieure à 5 patients pour 10 000 habitants.

Ces maladies sont appelées "maladies orphelines".

Comme elles ne touchent qu'un très faible pourcentage de la population, les entreprises pharmaceutiques ne sont pas incitées à soutenir la recherche et le développement de médicaments pour ces maladies rares, ce qui est également le cas pour la maladie de Fabry.

C'est également le cas de la maladie de Fabry, dont on connaît la cause, mais pour laquelle il n'existe jusqu'à présent que des traitements symptomatiques ou de substitution.

La maladie de Fabry est liée au chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X dans leur génome, les hommes un X et un Y. Dans cette maladie congénitale, les chromosomes X et Y sont liés.

Cette maladie congénitale se caractérise par une atteinte importante de plusieurs organes.

Elles sont causées par un défaut métabolique dans la dégradation des glycosphingolipides, qui sont stockés en quantités accrues dans les lysosomes cellulaires (organites contenant des enzymes) partout dans l'organisme.

Les organes du système cardiovasculaire et les reins sont les plus touchés.

Les glycosphingolipides sont, en termes simples, des composés de lipides avec un composant glucidique. Ce sont des dérivés du céramide.

Ces composés chimiques ont plusieurs fonctions importantes dans l'organisme, notamment celle de construire les membranes cellulaires, qui sont plus stables et plus résistantes grâce aux glycosphingolipides.

On les trouve principalement dans le cerveau sous forme de cérébrosides et de gangliosides, mais aussi dans d'autres organes tels que le foie, la rate, les reins, les vaisseaux sanguins, etc.

L'incidence de la maladie de Fabry est d'environ 1 cas sur 40 000, mais ce chiffre peut être sous-estimé. Il s'agit d'une maladie rare et son diagnostic n'est pas suffisant. Parfois, elle n'est diagnostiquée qu'après le décès du patient.

La maladie touche toutes les races et tous les groupes ethniques. Les hommes sont plus gravement touchés que les femmes. Les hommes sont également diagnostiqués plus tôt et vivent moins longtemps avec la maladie que les femmes.

La maladie a été décrite pour la première fois en 1898. Deux dermatologues allemands, William Anderson et Johannes Fabry, ont remarqué indépendamment des changements cutanés chez leurs patients. Ils les ont appelés angiokératomes. C'est pourquoi la maladie est également appelée maladie de Fabry-Andersen dans la littérature plus ancienne.

D'autres scientifiques et médecins éminents se sont également penchés sur cette maladie. Par exemple, Brady, au XIXe siècle, a expliqué la cause du dépôt accru de glycosphingolipides par un défaut de l'enzyme alpha-galactosidase. Kornreich et ses collègues ont déchiffré le code génétique de cette enzyme, ce qui a permis de la préparer en laboratoire.

Une maladie génétique associée au chromosome sexuel X signifie qu'un gène du bras long du chromosome sexuel X a subi une mutation.

Ce chromosome sexuel code, entre autres, des protéines pour la production d'une enzyme lysosomale appelée alpha-galactosidase.

Chez les hommes, la maladie est plus sévère et ils ont tendance à être touchés par la forme complète. En effet, ils n'ont qu'un seul chromosome X et celui-ci est affecté par une mutation. Ils transmettent ce chromosome X muté à la génération suivante, à toutes leurs filles.

Le chromosome Y sain est transmis au fils, qui n'hérite jamais de la maladie de son père.

Les filles, en revanche, hériteront du chromosome X muté de leur père et du chromosome X sain de leur mère.

Une femme possédant deux chromosomes X peut également être porteuse si sa progéniture hérite d'un chromosome X affecté par la mutation. Statistiquement, une moitié de la progéniture recevra le gène sain et l'autre moitié le gène muté. Dans la réalité, tout dépend du hasard.

Il existe environ 200 mutations connues de ce gène qui conduisent à la maladie de Fabry.

Lorsque l'alpha-galactosidase est déficiente, le glycosphingolipide s'accumule dans les lysosomes (d'où le nom de "maladie lysosomale") et son excès endommage la structure et le fonctionnement des organes du corps.

Outre le dysfonctionnement lysosomal, le stress oxydatif et les perturbations des canaux calciques et potassiques cellulaires contribuent également aux dommages, provoquant un dérèglement entre l'absorption et la sortie des nutriments.

En conséquence, le métabolisme énergétique de la cellule est perturbé, ce qui entraîne sa mort.

Les lésions des vaisseaux sanguins entraînent une diminution de l'apport de nutriments et d'oxygène aux tissus. Les tissus se fibrosent, ce qui signifie que les organes fonctionnels se transforment en masses fibreuses durcies et sans valeur.

Les symptômes de la maladie de Fabry dépendent de la variante et de la fonction résiduelle de l'enzyme alpha-galactosidase. Le tableau clinique est donc très variable. Tous les patients n'ont pas la même évolution de la maladie.

Parfois, seuls certains symptômes sont présents, par exemple chez les femmes dont la maladie se manifeste plus tardivement et sous une forme moins sévère.

Il existe plusieurs formes de la maladie de Fabry.

La forme classique, avec un tableau clinique complet, touche le plus souvent les hommes. Les variantes atypiques sont des sous-types dans lesquels la maladie peut affecter de manière prédominante un seul système organique, par exemple le sous-type rénal ou la variante cardiaque.

La forme classique de la maladie de Fabry

Cette forme se développe lorsque l'activité de l'enzyme alpha-galactosidase est inférieure à 1 % de la normale.

Symptômes neurologiques

Les premiers symptômes apparaissent dès l'enfance. Les enfants souffrent de ce que l'on appelle l'acroparesthésie, une sensation désagréable de picotement, de brûlure et de douleur sur les bords des mains et des pieds, en particulier au niveau des doigts.

La cause de ces sensations étranges est une lésion des fines fibres nerveuses périphériques. Les patients peuvent les ressentir tous les jours et tout au long de la journée. Elles s'aggravent dans les environnements où la température est élevée, en cas de fièvre, pendant l'exercice ou dans des situations stressantes ou émotionnellement exigeantes.

L'atteinte des vaisseaux sanguins augmente le risque de formation de caillots et d'embolie dans le cerveau. Le patient souffre de maux de tête et d'étourdissements fréquents.

Il existe également un risque accru d'accident vasculaire cérébral soudain lorsqu'un caillot obstrue un vaisseau sanguin dans le cerveau, ce qui entraîne une irrigation sanguine insuffisante, c'est-à-dire une ischémie. Il s'agit de l'un des risques de la maladie de Fabry qui peut mettre la vie en danger.

Lésions rénales

L'un des dommages les plus graves est la perte de la fonction rénale - la néphropathie.

Dès l'âge de 20 ans, des signes de détérioration sont présents dans le sang et l'urine sous la forme d'une microalbuminurie, c'est-à-dire la présence des plus petites molécules de protéines dans l'urine.

Au fur et à mesure que la maladie progresse, les reins commencent à "déverser" de plus grosses particules de protéines dans l'urine et une protéinurie apparaît. Lorsque le fonctionnement des reins est normal, les protéines ne sont pas présentes dans l'urine car les reins les conservent pour les besoins de l'organisme.

Les glycosphingolipides s'accumulent progressivement partout dans les reins, dans les cellules rénales, les tubules rénaux, les vaisseaux sanguins et les muscles lisses.

Ces changements sont malheureusement irréversibles. La glomérulosclérose segmentaire, c'est-à-dire la perte progressive et la fibrose de l'unité rénale la plus importante, le glomérule, se produit. Les déchets azotés, en particulier l'urée, s'accumulent dans le sang.

Le stade final de la maladie est l'insuffisance rénale, qui s'accompagne d'une sclérose et d'une atrophie des tubules rénaux.

À ce stade, les patients doivent être hémodialysés et préparés à une éventuelle transplantation rénale, qui survient entre 40 et 50 ans.

Atteinte des voies respiratoires

L'accumulation de glycosphingolipides dans les poumons et les bronches provoque une maladie obstructive qui se manifeste par un essoufflement au repos et à l'effort, une respiration sifflante, une toux chronique et des bronchites fréquentes.

Atteinte cardiovasculaire

Les lésions des vaisseaux sanguins et du cœur sont la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de la maladie de Fabry. Les glycosphingolipides se déposent dans les cellules qui constituent la paroi interne (endothélium) du cœur.

Les patients ressentent une douleur derrière le sternum (angine de poitrine) à l'effort, sont essoufflés et risquent de subir des lésions cardiaques ischémiques pouvant entraîner un infarctus du myocarde et la mort.

Le remodelage du muscle cardiaque conduit à une cardiomyopathie dite hypertrophique, dans laquelle le ventricule gauche en particulier est épaissi et élargi. Ce muscle épaissi a des besoins nutritionnels plus importants et est donc plus sujet à l'ischémie.

En outre, ce muscle se fibrose, ce qui réduit la capacité du cœur à pomper efficacement.

Les valvules cardiaques sont également touchées, leur endommagement provoquant une régurgitation ou un prolapsus des valvules mitrales ou tricuspides.

Lesarythmies ou troubles du rythme cardiaque sont un symptôme courant de la maladie de Fabry chez les jeunes actifs d'une vingtaine d'années et présentent un risque élevé de mort subite inexpliquée chez les jeunes.

Jusqu'à un cinquième de ces patients se voient implanter un stimulateur cardiaque au cours de leur vie.

Symptômes cutanés

Les symptômes les plus frappants de la maladie de Fabry sont les nombreuses excroissances cutanées appelées angiokératomes, qui sont des formations verruqueuses.

On les trouve le plus souvent dans la zone située entre le nombril et les genoux, sur les cuisses, l'aine et les fesses. Certaines sont également visibles dans la bouche.

Les angiectasies sont de petits points rouge violacé qui se sont formés à la suite de l'élargissement d'un minuscule vaisseau sanguin dans la peau dont la paroi vasculaire s'est affaiblie. Leur nombre augmente avec l'âge.

Les patients atteints de la maladie de Fabry ont des difficultés à transpirer. Ce symptôme est appelé hypohidrose ou anhidrose. Les cellules des glandes sudoripares de la peau et le système nerveux autonome qui contrôle la sécrétion de ces glandes sont endommagés.

Comme le patient ne peut pas réguler sa température corporelle, il souffre d'une intolérance à la chaleur ou au froid.

Symptômes gastro-intestinaux

Les troubles digestifs apparaissent très tôt chez les patients et sont dus à un dépôt accru de glycosphingolipides dans les ganglions autonomes de l'intestin et les vaisseaux abdominaux.

Les patients souffrent de diarrhées fréquentes et de douleurs abdominales. Elles apparaissent en cas d'activité intestinale accrue, c'est-à-dire surtout après les repas. D'autres symptômes sont les ballonnements, les nausées et les vomissements. Les patients souffrent donc d'inappétence et perdent beaucoup de poids.

Symptômes oculaires

La maladie de Fabry affecte considérablement les yeux et la vision de l'individu. La cornée de l'œil est typiquement endommagée, ce que l'on appelle la cornea verticillata.

Elle se caractérise par des formations en forme de spirale sur la cornée, visibles lorsqu'un ophtalmologiste les examine à l'aide d'une lampe à fente.

En outre, tous les patients présentent une opacité de la cornée.

Les lésions vasculaires de l'œil, en particulier les vaisseaux sanguins qui nourrissent la rétine, peuvent entraîner une baisse de l'acuité visuelle, voire la cécité.

La cataracte de Fabry est le nom donné à la cataracte sous-capsulaire : le cristallin est obstrué par des granules provenant d'un excès de lipides.

Symptômes auditifs

Les tapotements, sifflements, bourdonnements et autres sons désagréables entendus dans les oreilles sans aucun stimulus environnant sont appelés acouphènes. C'est le premier signe d'une détérioration de l'audition.

Les lésions de l'oreille interne et de ses vaisseaux sanguins évoluent vers une surdité complète. Outre l'organe de l'audition, l'oreille interne abrite également l'organe de l'équilibre, qui maintient la stabilité du corps.

Lorsqu'il est endommagé, les patients souffrent de vertiges et de troubles de la marche et sont souvent incapables de maintenir leur équilibre.

Autres symptômes

Le dépôt de glycosphingolipides dans les parois des vaisseaux lymphatiques et des ganglions lymphatiques entraîne une altération du drainage lymphatique. Il en résulte des gonflements, en particulier au niveau des membres inférieurs. Ces gonflements peuvent également apparaître sur d'autres parties du corps, généralement de manière asymétrique.

Le priapisme est le terme utilisé pour désigner une érection douloureuse qui se produit en l'absence d'excitation sexuelle ou qui dure plus de 4 heures après un rapport sexuel.

Un symptôme important qui nuit à la qualité de vie de presque tous les patients est l'altération du bien-être psychologique, la dépression, les troubles anxieux et même les tendances suicidaires.

Si les patients présentent au moins une certaine activité de l'enzyme α-galactosidase, le tableau clinique de leur maladie peut ne pas être complètement développé. Ces formes sont appelées atypiques.

La maladie touche principalement un organe, par exemple le cœur, les reins, les yeux, etc. Les premières manifestations apparaissent plus tard que dans la forme classique, généralement après l'âge de 40 ans.

La maladie de Fabry est souvent diagnostiquée à un stade avancé, lorsque les principaux organes, le cœur et le cerveau, sont déjà affectés de manière irréversible.

Il est difficile de poser un diagnostic aussi rare, mais il faut en tenir compte lors de l'établissement du diagnostic.

Un examen physique approfondi et l'anamnèse du patient, avec une attention particulière aux antécédents familiaux, sont essentiels. La prudence est de mise si le patient fait état de décès inexpliqués de membres plus jeunes de sa famille à la suite d'accidents ischémiques, d'infarctus, de problèmes rénaux ou respiratoires, etc.

L'examen doit se concentrer sur ces signes et symptômes :

• angiokératomes sur la peau
• Angiectasie
• mains sèches, intolérance à la chaleur
• vision floue, brouillée, dioptries élevées
• troubles du rythme cardiaque
• hypertrophie du cœur à l'examen ECHO
• valves non contractiles ou érodées
• taux de créatinine sanguine supérieur à la normale
• protéines totales et sodium élevés, présence de glycosphingolipides dans les urines de 24 heures
• imagerie par résonance magnétique du cerveau
• angiographie des vaisseaux cérébraux
• examen des poumons et des expectorations (crachats)
• gastrofibroscopie
• examen ORL et audiométrie
• numération et biochimie sanguines
• examen du sédiment urinaire
• conseils psychologiques ou psychiatriques

Biopsies d'organes

Il s'agit de prélever un échantillon de tissu qui est ensuite examiné au microscope, ce que l'on appelle un examen histologique.

Dans la maladie de Fabry, les échantillons sont principalement prélevés sur la peau, les reins, l'estomac, le cœur ou les poumons.

La quantité de dépôts accumulés de glycosphingolipides dans les cellules est déterminée.

Examen de l'activité enzymatique

L'activité de l'enzyme alpha-galactosidase A, inactive dans la maladie de Fabry, est examinée.

Elle est détectée à partir du plasma et des cellules sanguines.

Le test enzymatique le plus moderne est la méthode fluorimétrique.

Génétique

Les tests génétiques visent à détecter les mutations du gène Xq 22.

Il est important qu'au moment du diagnostic, un test génétique soit effectué sur les autres membres de la famille, ce qui accélère grandement le diagnostic et le traitement.

Il est également possible de rechercher la mutation génétique avant la naissance de l'enfant : c'est ce qu'on appelle le diagnostic prénatal.

L'ADN est analysé à partir des villosités choriales, parties du placenta qui flottent librement dans le liquide amniotique et qui contiennent l'information génétique du bébé. L'amniocentèse, c'est-à-dire le prélèvement du liquide amniotique, est effectuée à 14 semaines de grossesse, et uniquement chez les garçons.

Le type classique de la maladie de Fabry commence à se manifester chez les garçons assez tôt dans l'enfance. L'âge moyen des patients présentant les premières difficultés est de 3 à 10 ans.

Ils commencent généralement par présenter une acroparesthésie des mains et des pieds, une diminution de la transpiration, une intolérance à la chaleur, des fièvres fréquentes et sévères, des excroissances cutanées et des troubles de la vue.

L'atteinte rénale est généralement grave et commence dès l'âge de 20 à 30 ans.

Vers l'âge de 40 ans, les patients développent des problèmes cardiaques et neurologiques.

À cet âge, les patients sont déjà sous hémodialyse en raison de l'insuffisance rénale.

La cause de décès la plus fréquente est l'infarctus du myocarde, suivi de l'insuffisance cardiaque et de l'accident ischémique cérébral soudain.

Grâce aux traitements symptomatiques et aux méthodes modernes de diagnostic ou d'analyse génétique, les patients vivent aujourd'hui plus longtemps.

La durée de survie moyenne est de 50 à 60 ans pour les hommes et de 60 à 70 ans pour les femmes, en raison d'un handicap plus léger.